MIRTAZAPINE TEVA SANTE 15 mg, comprimé pelliculé sécable, boîte de 30 comprimés pelliculés

MIRTAZAPINE TEVA SANTE est indiqué chez les adultes dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Association de la mirtazapine et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Population pédiatrique

MIRTAZAPINE TEVA SANTE ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des essais cliniques menés chez les enfants et les adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportements de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à l'obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement. Les patients présentant des antécédents de comportements de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide, et doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés contre placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez des patients adultes présentant des troubles psychiatriques, a révélé une augmentation du risque de comportement suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, doit accompagner le traitement par antidépresseurs, particulièrement en début de traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leurs aidants) doivent être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées ou de comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical en cas d'apparition de ces symptômes.

Compte tenu du risque suicidaire, notamment en début de traitement, seule la quantité minimale de comprimés pelliculés de MIRTAZAPINE TEVA SANTE permettant une bonne prise en charge du patient doit être remise à celui-ci afin de réduire le risque de surdosage.

Aplasie médullaire

Des cas d'aplasie médullaire, en général de granulocytopénie ou d'agranulocytose, ont été rapportés au cours d'un traitement par mirtazapine. De rares cas d'agranulocytose réversibles ont été rapportés au cours d'études cliniques portant sur la mirtazapine. Depuis la commercialisation de la mirtazapine, de très rares cas d'agranulocytose ont été rapportés, le plus souvent réversibles, mais parfois d'issue fatale. Les cas d'issue fatale concernaient principalement des patients âgés de plus de 65 ans. Le médecin doit être attentif à l'apparition de symptômes tels que fièvre, maux de gorge, stomatite ou autres signes d'infection ; en cas d'apparition de tels symptômes, le traitement doit être arrêté et une numération formule sanguine doit être effectuée.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), la dermatite bulleuse et l'érythème polymorphe, pouvant engager le pronostic vital ou être d'issue fatale, ont été rapportés dans le cadre de traitements à base de mirtazapine.

Si des signes ou symptômes évoquant l'une de ces réactions apparaissent, MIRTAZAPINE TEVA SANTE doit être arrêté immédiatement.

Si le patient a développé l'une de ces réactions en raison de l'utilisation de mirtazapine, un traitement par MIRTAZAPINE TEVA SANTE ne doit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

Ictère

Le traitement doit être arrêté en cas de survenue d'un ictère.

Cas nécessitant une surveillance

Une adaptation posologique attentive ainsi qu'une surveillance étroite et régulière sont nécessaires chez les patients présentant :

• Une épilepsie ou un syndrome cérébral organique : bien que l'expérience clinique indique que les crises épileptiques sont rares au cours d'un traitement par mirtazapine, MIRTAZAPINE TEVA SANTE doit être, comme les autres antidépresseurs, introduit avec précaution chez les patients présentant des antécédents de convulsions. Le traitement devra être arrêté chez tout patient développant des crises épileptiques, ou présentant une augmentation de la fréquence des crises.
• Une insuffisance hépatique : après administration d'une dose orale unique de 15 mg de mirtazapine, la clairance de la mirtazapine a diminué d'environ 35 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. La concentration plasmatique moyenne de mirtazapine a augmenté d'environ 55 %.
• Une insuffisance rénale : après administration d'une dose orale unique de 15 mg de mirtazapine chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 40 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine < 10 mL/min), la clairance de la mirtazapine a diminué respectivement d'environ 30 % et 50 % par rapport aux sujets sains. Les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine ont respectivement augmenté d'environ 55 % et 115 %. Aucune différence significative n'est apparue entre les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine < 80 mL/min) et le groupe témoin.
• Une pathologie cardiaque, telle que des troubles de la conduction, une angine de poitrine ou un infarctus du myocarde récent : les précautions habituelles doivent être prises et les traitements concomitants administrés avec précaution.
• Une pression artérielle basse.
• Un diabète : chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuvent altérer l'équilibre glycémique. Une adaptation de la posologie d'insuline et/ou d'hypoglycémiant oral peut s'avérer nécessaire et une surveillance étroite est recommandée.

Comme avec les autres antidépresseurs, les situations suivantes doivent être prises en compte :

• Une aggravation des symptômes psychotiques peut survenir en cas d'administration d'antidépresseurs à des patients atteints de schizophrénie ou d'autres troubles psychotiques ; les pensées paranoïaques peuvent être majorées.
• En cas de traitement de la phase dépressive d'un trouble bipolaire, un passage à une phase maniaque est possible. Les patients présentant des antécédents de manie/hypomanie doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. La mirtazapine doit être arrêtée chez tout patient entrant dans une phase maniaque.
• Bien que la mirtazapine n'entraîne pas de dépendance, l'expérience depuis la commercialisation montre que l'arrêt brutal d'un traitement prolongé peut parfois entraîner des symptômes de sevrage. La plupart des réactions de sevrage sont modérées et spontanément réversibles. Parmi les divers symptômes de sevrage rapportés, les plus fréquents sont : sensations vertigineuses, agitation, anxiété, céphalées et nausées. Bien que ces symptômes aient été rapportés comme étant des symptômes de sevrage, il est à noter qu'ils peuvent être dus à la maladie sous-jacente. Comme précisé en rubrique Posologie et mode d'administration, il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement par mirtazapine.
• Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des troubles de la miction tels qu'une hypertrophie prostatique et chez les patients présentant un glaucome aigu à angle fermé ou une augmentation de la pression intraoculaire (bien qu'il y ait peu de risque avec MIRTAZAPINE TEVA SANTE du fait de sa très faible activité anticholinergique).
• Akathisie/agitation psychomotrice : l'utilisation d'antidépresseurs a été associée au développement d'une akathisie, caractérisée par une agitation jugée désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent accompagné d'une incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Ces symptômes apparaissent le plus souvent au cours des premières semaines de traitement. Une augmentation de dose peut être préjudiciable chez les patients développant ces symptômes.
• Des cas d'allongement de l'intervalle QT, de torsades de pointe, de tachycardie ventriculaire et de mort subite ont été rapportés depuis la commercialisation de la mirtazapine. La majorité des cas est survenue dans un contexte de surdosage ou chez des patients présentant d'autres facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris l'utilisation concomitante de médicaments allongeant l'intervalle QTc (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Surdosage). La prudence est de mise lorsque MIRTAZAPINE TEVA SANTE est prescrit chez des patients atteints d'une maladie cardiovasculaire connue ou présentant des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT, ainsi qu'en association avec d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QTc.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), a été très rarement rapportée lors de l'utilisation de la mirtazapine. Des précautions doivent être prises chez les patients à risque comme les patients âgés ou les patients déjà traités par des médicaments connus pour provoquer une hyponatrémie.

Syndrome sérotoninergique

Interaction avec des substances actives sérotoninergiques : un syndrome sérotoninergique peut survenir lorsque des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont administrés en association avec d'autres substances actives sérotoninergiques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être : hyperthermie, rigidité, myoclonies, instabilité du système nerveux autonome, avec possibilité de fluctuations rapides des constantes vitales, modifications de l'état mental incluant confusion, irritabilité et agitation extrême allant jusqu'au délire et au coma. Une prudence particulière et une surveillance clinique plus étroite sont requises lorsque ces substances actives sont associées à la mirtazapine. Si des événements de ce type se produisent, le traitement par mirtazapine doit être interrompu et un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré. D'après l'expérience depuis la commercialisation, la survenue d'un syndrome sérotoninergique est très rare chez les patients traités par mirtazapine en monothérapie (voir rubrique Effets indésirables).

Patients âgés

Les patients âgés sont souvent plus sensibles, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables des antidépresseurs. Au cours des études cliniques portant sur la mirtazapine, les effets indésirables n'ont pas été rapportés plus fréquemment chez les patients âgés que dans les autres groupes d'âge.

Excipients à effet notoire

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les patients dépressifs présentent un certain nombre de symptômes associés à la maladie elle-même. Par conséquent, il est parfois difficile de distinguer les symptômes qui résultent de la maladie elle-même de ceux causés par le traitement par mirtazapine.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 5 % des patients traités par mirtazapine au cours d'essais randomisés et contrôlés contre placebo (voir ci-dessous) sont une somnolence, une sédation, une bouche sèche, un poids augmenté, une augmentation de l'appétit, des sensations vertigineuses et une fatigue.

Des effets indésirables cutanés sévères (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), la dermatite bulleuse et l'érythème polymorphe, ont été rapportés dans le cadre de traitements à base de mirtazapine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tous les essais randomisés et contrôlés contreplacebo menés chez des patients (y compris dans des indications autres que l'épisode dépressif majeur) ont évalué les effets indésirables de la mirtazapine. La méta-analyse a étudié 20 essais portant sur une durée prévue de traitement allant jusqu'à 12 semaines et incluant 1 501 patients (134 personnes-années) recevant des doses de mirtazapine allant jusqu'à 60 mg, et 850 patients (79 personnes-années) recevant un placebo. Les phases d'extension de ces essais ont été exclues de l'analyse afin d'assurer la comparabilité avec le traitement par placebo.

Tableau listant les effets indésirables

Le tableau 1 présente l'incidence par catégorie des effets indésirables survenus dans les essais cliniques avec une fréquence statistique significativement plus élevée sous mirtazapine que sous placebo, ainsi que les effets indésirables spontanément rapportés. Les fréquences des effets indésirables spontanément rapportés se fondent sur le taux de signalement de ces événements au cours des essais cliniques. La fréquence des effets indésirables spontanément rapportés pour lesquels aucun cas n'a été observé sous mirtazapine au cours des essais cliniques randomisés et contrôlés contre placebo, a été classée comme « indéterminée ».

Tableau 1. Effets indésirables de la mirtazapine

¹ Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus avec une fréquence statistique significativement plus élevée au cours du traitement par mirtazapine qu'avec le placebo.

² Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus plus fréquemment pendant le traitement par placebo qu'avec la mirtazapine, mais sans différence statistiquement significative.

³ Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus avec une fréquence statistique significativement plus élevée au cours du traitement par placebo qu'avec la mirtazapine.

⁴ N.B. : une diminution de dose n'entraîne généralement pas une réduction de la somnolence/sédation, mais peut compromettre l'efficacité antidépressive.

⁵ Au cours d'un traitement par antidépresseurs en général, une anxiété et une insomnie (qui peuvent être des symptômes de la dépression) peuvent apparaître ou s'aggraver. Une apparition ou une aggravation de l'anxiété et une insomnie ont été rapportés sous traitement par mirtazapine.

⁶ Des cas d'idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant un traitement par mirtazapine, ou peu après son arrêt (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

⁷ Dans la plupart des cas, les patients se sont rétablis à l'arrêt du traitement.

Description de certains effets indésirables

Les analyses de laboratoire effectuées au cours des essais cliniques ont révélé des élévations transitoires des transaminases et des gamma-glutamyl-transférases (cependant, aucune augmentation de fréquence statistique significative des événements indésirables associés n'a été rapportée sous mirtazapine par rapport au placebo).

Population pédiatrique

Les événements indésirables suivants ont été fréquemment observés au cours des essais cliniques menés chez les enfants : prise de poids, urticaire et hypertriglycéridémie (voir également rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

ARRÊTER LE TRAITEMENT ET PRÉVENIR IMMÉDIATEMENT LE MÉDECIN en cas de :

Grossesse

Les données limitées concernant l'utilisation de la mirtazapine chez la femme enceinte ne montrent pas d'augmentation du risque de malformations congénitales. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène cliniquement significatif, cependant une toxicité sur le développement a été observée (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAP-NN). Bien qu'aucune étude n'ait étudié l'existence d'une association entre HTAP-NN et traitement par mirtazapine, ce risque potentiel ne peut être exclu, compte tenu du mécanisme d'action impliqué (augmentation des concentrations de sérotonine).

MIRTAZAPINE TEVA SANTE doit être prescrit avec prudence chez la femme enceinte. Si MIRTAZAPINE TEVA SANTE est utilisé jusqu'à la naissance ou peu avant, une surveillance post-natale du nouveau-né est recommandée afin de rechercher de possibles réactions de sevrage.

Allaitement

Les études chez l'animal et des données limitées chez l'être humain ont révélé que la mirtazapine n'était excrétée dans le lait maternel qu'en très faibles quantités. La décision de poursuivre ou non l'allaitement ou le traitement par MIRTAZAPINE TEVA SANTE doit être prise en tenant compte, d'une part du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant, et d'autre part du bénéfice du traitement par MIRTAZAPINE TEVA SANTE pour la femme.

Fertilité

Des études non cliniques de toxicité sur la reproduction menées chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité.

Interactions pharmacodynamiques

• La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec des IMAO, ni dans les deux semaines suivant l'arrêt d'un traitement par IMAO. Inversement, il faut attendre environ deux semaines entre l'arrêt d'un traitement par mirtazapine et le début d'un traitement par IMAO (voir rubrique Contre-indications). De plus, comme avec les ISRS, l'administration concomitante d'autres substances actives sérotoninergiques (L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, bleu de méthylène, ISRS, venlafaxine, lithium et préparations à base de millepertuis — Hypericum perforatum) peut entraîner l'apparition d'effets liés à la sérotonine (syndrome sérotoninergique : voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La prudence est de mise et une surveillance clinique plus étroite est nécessaire lorsque ces substances sont associées à la mirtazapine.
• La mirtazapine peut augmenter les propriétés sédatives des benzodiazépines et des autres sédatifs (notamment la plupart des antipsychotiques, les antihistaminiques H1 et les opioïdes). La prudence est de mise lorsque ces médicaments sont prescrits conjointement à la mirtazapine.
• La mirtazapine peut augmenter les effets dépresseurs du SNC de l'alcool. Il est donc nécessaire de recommander aux patients d'éviter la prise de boissons alcoolisées pendant le traitement par mirtazapine.
• La mirtazapine administrée à raison de 30 mg par jour a entraîné une augmentation faible mais statistiquement significative du rapport normalisé international (INR) chez les sujets traités par warfarine. Etant donné qu'avec des doses plus élevées de mirtazapine un effet plus prononcé ne peut être exclu, il est recommandé de surveiller l'INR en cas de traitement concomitant par warfarine et mirtazapine.
• Le risque d'allongement de l'intervalle QT et/ou d'arythmie ventriculaire (par exemple, torsades de pointes) peut être accru en cas d'utilisation concomitante de médicaments allongeant l'intervalle QTc (par exemple, certains antipsychotiques et antibiotiques).

Interactions pharmacocinétiques

• La carbamazépine et la phénytoïne, des inducteurs du CYP3A4, ont entraîné un quasi-doublement de la clairance de la mirtazapine, ainsi qu'une diminution des concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine de 60 % et 45 %, respectivement. Lorsque la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolisme hépatique (tel que la rifampicine) est ajoutée au traitement par mirtazapine, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de mirtazapine. Si le traitement par ce type de médicament est arrêté, il peut s'avérer nécessaire de diminuer la dose de mirtazapine.
• La co-administration de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation du pic de concentration plasmatique et de l'ASC de la mirtazapine d'environ 40 % et 50 %, respectivement.
• Lorsque la cimétidine (un faible inhibiteur du CYP1A2, du CYP2D6 et du CYP3A4) est administrée avec la mirtazapine, les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine peuvent être augmentées de plus de 50 %. Des précautions doivent être prises et une diminution de la dose peut s'avérer nécessaire lors de l'administration concomitante de mirtazapine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, des inhibiteurs de protéase du VIH, des antifongiques azolés, de l'érythromycine, de la cimétidine ou de la néfazodone.
• Les études d'interactions n'ont mis en évidence aucun effet pharmacocinétique pertinent sur les traitements associant la mirtazapine à la paroxétine, l'amitriptyline, la rispéridone ou le lithium.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Posologie

Adultes

La dose journalière efficace est habituellement comprise entre 15 et 45 mg ; la dose initiale est de 15 ou 30 mg.

En général, les effets de la mirtazapine commencent à apparaître après 1 à 2 semaines de traitement. Un traitement à une posologie adaptée devrait en théorie entraîner une réponse positive en 2 à 4 semaines. Si la réponse est insuffisante, la dose pourra être augmentée jusqu'à la dose maximale. Si aucune réponse n'est constatée au cours des 2 à 4 semaines suivantes, le traitement devra être arrêté.

Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois pour garantir la disparition complète des symptômes.

Il est recommandé d'arrêter le traitement par mirtazapine progressivement afin d'éviter les symptômes de sevrage (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Sujets âgés

La dose recommandée est la même que chez l'adulte. Toute augmentation de posologie chez le sujet âgé impose une surveillance particulière pour obtenir une réponse clinique satisfaisante et bien tolérée.

Insuffisance rénale

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 40 mL/min). Ceci doit être pris en compte lorsque MIRTAZAPINE TEVA SANTE est prescrite à cette catégorie de patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Ceci doit être pris en compte lorsque MIRTAZAPINE TEVA SANTE est prescrit à cette catégorie de patients, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, qui n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

MIRTAZAPINE TEVA SANTE ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) car son efficacité n'a pas été démontrée au cours de deux études cliniques à court terme (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) et pour des raisons de sécurité d'emploi (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

La demi-vie d'élimination de la mirtazapine étant de 20 à 40 heures, MIRTAZAPINE TEVA SANTE peut être administrée en une prise quotidienne unique. Il doit être pris de préférence en une prise unique le soir au coucher. MIRTAZAPINE TEVA SANTE peut également être administrée en deux prises distinctes (une le matin et une au coucher, la dose la plus importante devant être prise au coucher).

Les comprimés doivent être pris par voie orale, avec du liquide, et être avalés sans être mâchés.

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

L'expérience actuelle sur le surdosage avec la mirtazapine en monothérapie indique que les symptômes sont en général légers. Une dépression du système nerveux central, avec désorientation et sédation prolongée, a été rapportée, ainsi qu'une tachycardie et une hypertension ou hypotension légère. Cependant, une issue plus grave (y compris fatale) est possible, à des doses nettement supérieures aux doses thérapeutiques, en particulier en cas de polyintoxication. Dans ces cas particuliers, un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes ont également été rapportés.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié et un traitement assurant le maintien des fonctions vitales doivent être instaurés. Un contrôle de l'électrocardiogramme (ECG) doit être effectué. L'utilisation de charbon activé ou un lavage gastrique doivent également être envisagés.

Population pédiatrique

Des mesures appropriées telles que décrites chez l'adulte doivent être mises en œuvre en cas de surdosage chez l'enfant.

Classe pharmacothérapeutique : autres antidépresseurs, code ATC : N06AX11.

Mécanisme d'action/effets pharmacodynamiques

La mirtazapine est un antagoniste α2 présynaptique d'action centrale qui augmente la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique centrale. La stimulation de la neurotransmission sérotoninergique est spécifiquement médiée par les récepteurs 5-HT1, les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 étant bloqués par la mirtazapine. Les deux énantiomères de la mirtazapine semblent intervenir dans l'activité antidépressive, l'énantiomère S(+) en bloquant les récepteurs α2 et 5-HT2 et l'énantiomère R(-) en bloquant les récepteurs 5-HT3.

Efficacité et sécurité clinique

L'activité antagoniste de la mirtazapine sur les récepteurs H1 de l'histamine est associée à ses propriétés sédatives. La mirtazapine n'a pratiquement aucune activité anticholinergique et n'a que des effets limités, (par exemple, hypotension orthostatique) sur le système cardiovasculaire, aux doses thérapeutiques.

L'effet de la mirtazapine sur l'intervalle QTc a été évalué au cours d'un essai clinique randomisé et contrôlé contreplacebo et moxifloxacine, impliquant 54 volontaires sains utilisant une dose normale de 45 mg et une dose supra-thérapeutique de 75 mg. La modélisation linéaire e-max a suggéré que l'allongement des intervalles QTc était resté inférieur au seuil fixé pour un allongement cliniquement significatif (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et menées chez des enfants âgés de 7 à 18 ans présentant un trouble dépressif majeur (n = 259), prenant une dose variable pendant les 4 premières semaines (15-45 mg de mirtazapine) suivie d'une dose fixe (15, 30 ou 45 mg de mirtazapine) pendant 4 autres semaines n'ont pas pu démontrer de différence significative entre la mirtazapine et le placebo sur le critère d'évaluation principal ni sur aucun des critères d'évaluation secondaires. Une prise de poids significative (≥ 7 %) a été observée chez 48,8 % des sujets traités par mirtazapine contre 5,7 % dans le bras placebo. Une urticaire (11,8 % vs 6,8 %) et une hypertriglycéridémie (2,9 % vs 0 %) ont également été observées fréquemment.

Absorption

Après administration orale de mirtazapine, la substance active mirtazapine est rapidement et bien absorbée (biodisponibilité ≈ 50 %), le pic de concentration plasmatique étant atteint en deux heures environ. La prise de nourriture n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la mirtazapine.

Distribution

La liaison de la mirtazapine aux protéines plasmatiques est d'environ 85 %.

Biotransformation

Les principales voies de biotransformation sont la déméthylation et l'oxydation, suivies de la conjugaison. Les données in vitro provenant de l'étude des microsomes hépatiques humains montrent que les enzymes CYP2D6 et CYP1A2 du cytochrome P450 sont impliqués dans la formation du métabolite 8-hydroxylé, tandis que le CYP3A4 est considéré comme responsable de la formation des métabolites N-déméthylé et N-oxydé. Le métabolite déméthylé est pharmacologiquement actif et semble avoir le même profil pharmacocinétique que la molécule mère.

Elimination

La mirtazapine est largement métabolisée et éliminée dans les urines et les fèces en quelques jours. La demi-vie d'élimination moyenne est comprise entre 20 et 40 heures ; des demi-vies plus longues, pouvant atteindre 65 heures, ont parfois été observées et des demi-vies plus brèves ont été constatées chez des hommes jeunes. La demi-vie d'élimination est suffisante pour justifier une prise quotidienne unique. L'état d'équilibre est atteint en 3 à 4 jours, après lesquels le produit ne s'accumule plus.

Linéarité/non-linéarité

La mirtazapine présente une pharmacocinétique linéaire dans la plage de doses recommandées.

Populations particulières

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée par une insuffisance rénale ou hépatique.

MIRTAZAPINE TEVA SANTE a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. MIRTAZAPINE TEVA SANTE peut altérer la concentration et la vigilance (en particulier en début de traitement). Les patients doivent, le cas échéant, systématiquement éviter d'effectuer des tâches potentiellement dangereuses qui nécessitent de la vigilance et une bonne concentration, comme conduire un véhicule motorisé ou utiliser une machine.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et du développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Au cours d'études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin, aucun effet tératogène n'a été observé. Avec une exposition systémique correspondant à deux fois l'exposition humaine thérapeutique maximale, une augmentation des pertes post-implantatoires, une diminution du poids de naissance des petits et une réduction de la survie des petits pendant les trois premiers jours de lactation ont été observées chez le rat. La mirtazapine ne s'est pas révélée génotoxique au cours d'une série de tests de mutation génique et de modifications chromosomiques et de l'ADN. Les tumeurs thyroïdiennes observées au cours d'une étude de carcinogénicité chez le rat et les néoplasmes hépatocellulaires observés au cours d'une étude de carcinogénicité chez la souris, sont considérés comme des réponses non génotoxiques, propres à l'espèce et associés à un traitement à long terme par de fortes doses d'inducteurs des enzymes hépatiques.

Pas d'exigences particulières.

Liste I

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés jaunes, sécables sur les deux faces, ovales, biconvexes, de 10 x 5,2 mm de diamètre, comportant la mention « I » sur une face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

30 comprimés sous plaquettes transparentes (PVC/Aluminium).

Mirtazapine............................................................................................................................ 15 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 101,8 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, silice colloïdale anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage :

Opadry jaune 03F22322 contenant : hypromellose (E464), macrogol 8000 (E1521), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), talc.